12 de marzo de 2019: Varón de 56 años con linfoma marginal esplénico intervenido de esplenectomía hace 3 meses (diciembre 2018). Acude al servicio de hematología por control de PET-TAC con contraste (18F-FDG). Asintomático.
Vacunado correctamente pre-esplenectomía (S. pneumoniae, N. meningitidis y H. influenzae)
Como antecedentes personales a destacar:
o Ex fumador desde 2012 (DTA: 15 p/a)
o HTA y DLP
o 2002: Insuficiencia aórtica (válvula bicúspide) ligera/moderada y aneurisma de aorta ascendente, sometiéndose a Qx de urgencia: Válvula aórtica mecánica y sustitución de aorta ascendente (tubo de Bentall)
o Cardiopatía isquémica crónica (SCASEST en 2011).
Actualmente en tto domiciliario con: Olmesartan-hidroclorotiazida, pitavastatina, atenolol, acenocumarol, nitroglicerina, pentoxifilina, paracetamol, pabeprazol.
Informe de PET/TC:
Enfermedad Metabólicamente Activa en masa mediastínica posterior a la esternotomía que se continúa rodeando la aorta ascendente y en adenopatía laterocervical izquierda. Pseudoaneurisma de pequeño tamaño en aorta ascendente.
¿Cómo podemos orientar el diagnóstico? ¿Qué pruebas complementarias pedimos?
Diagnóstico de masa metabólicamente activa en mediastino anterior:
Diferenciar entre posibles causas tumorales (linfoma, teratoma, timoma, patología tiroidea), y causas infecciosas.
Dentro de las causas infecciosas, sin patología infecciosa habría que pensar en actividad debida a toxicidad por quimioterapia (el paciente no recibe este tto por lo que descartamos), causas autoinmunes y posible actividad de la propia cicatriz de la esternotomía.
Como causa inflamatoria debida a una infección pensaríamos en una posible endocarditis, pericarditis, osteomielitis…
Teniendo en cuenta todo lo anterior, se decide contactar con cirugía cardiaca para valorar al paciente.
Se piden las siguientes pruebas complementarias:
-1. Analítica
-2. Hemocultivos.
-3. Serologías (VIH, VHC, VHB) y cargas virales (VHB y VEB)
-4. TAC con contraste
Dado que se ha realizado esplenectomía y no presenta síntomas B, de momento, no requiere tratamiento.
El resultado de los hemocultivos, serologías y cargas virales es negativo (únicamente Anti-HBc positivo). En la analítica destaca la elevación de los parámetros de inflamación.
En cuanto al TAC (con una diferencia de aproximadamente un mes respecto al anterior): infección periprotésica; pseudoaneurisma de 9mm x 15mm en aorta ascendente preTSA; los cambios inflamatorios se extienden al mediastino superior retroesternal, a la pleura mediastínica y pulmón subpleural del LSD: Aumento de los signos inflamatorios respecto a TC previo.
Por tanto se decide ingreso en interna (10 de abril de 2019) para continuar el caso:
Exploración al ingreso:
-Buen estado general
-Consciente, bien orientado sin focalidad neurológica.
-Normocoloreado y bien hidratado.
-Cicatriz de esternotomía sin alteraciones.
-Sin estigmas periféricos sugestivos de endocarditis infecciosa.
-AR: murmullo vesicular presente, no agregados pulmonares.
-AC: ruidos cardiacos regulares, soplo sistólico que irradia a cuello en foco aórtico.
-Abdomen: con peristalismo presente, blando, depresible, no doloroso a la palpación, sin hepatomegalia.
-PPL negativa bilateral.
-Extremidades simétricas, sin edemas, pulsos conservados.
Por tanto, ante los resultados de las pruebas complementarias, se sospecha una endocarditis con hemocultivos negativos y se amplía el estudio pidiendo: ETE, serologías específicas para endocarditis y hemocultivos seriados (x3).
Resultados de las pruebas complementarias:
ETE: FEVI preservada con prótesis aortica normofuncionante sin visualizacion de vegetaciones ni colecciones. Aumento moderado del espesor parietal del VI
Hemocultivos seriados (x3): Negativos (en ausencia de tto empírico)
Serologías específicas para endocarditis con títulos elevados (1/2048) para C. burnetii
Nuetro paciente cumple 2 criterios mayores (Criterios de Duke modificados) para endocarditis infecciosa:
1. Serologías compatibles con infección por C. burnetii (IgG 1/2.048)
2. Actividad metabólicamente activa sobre válvula protésica (PET-TC)
Se le pauta tratamiento dirigido contra C. burnetii (doxiciclina + hidroxicloroquina) y se le da el alta con seguimiento mediante serologías.
Importante diferenciar la EI sobre válvula nativa respecto a válvula protésica. En un estudio realizado en el Hospital Universitario de Álava encontraron los siguientes resultados estadísticamente significativos para estas dos entidades: Los pacientes con EI sobre válvulas protésicas presentaron mayores comorbilidades, tuvieron mayor número de EI definidas por Duke, se les practicaron más ETE y tuvieron mayor número de complicaciones graves como shock séptico y PCR, lo que no se traduce en una mayor mortalidad en este grupo. En la EI nativa hubo más casos con hemocultivos negativos.
Endocarditis Infecciosa con hemocultivos negativos:
Suponen entre el 2,5 y el 70 % de las endocarditis (15% Cohorte GAMES)
• Causas más frecuentes:
1. Uso previo de antimicrobianos
2. Microorganismos fastidiosos y/o no cultivables (intracelulares)
• Considerar causas no infecciosas: autoinmunes, marántica…
La dificultad del diagnóstico de esta entidad da lugar a su retraso y por tanto al retraso de la instauración de un tratamiento dirigido o posibilidad de no utilizar el tratamiento antibiótico adecuado. El diagnóstico únicamente mediante técnicas indirectas (serología) muestra insuficiente sensibilidad y especificidad. Muchas veces debido a todo esto, el diagnóstico definitivo únicamente se consigue tras la cirugía o post-mortem.
Todo esto deriva en un mayor riesgo de destrucción valvular y mayor mortalidad que las endocarditis con cultivo positivo.
En cuanto a la etiología de la EI con HCN y siguiendo los datos de la Cohorte GAMES (2008-2018):
-El 15,2% de todas las EI cursan con hemocultivos negativos: el 45% de estas se logran diagnosticar mediante otras técnicas microbiológicas.
-El 8,6% de las EI con HCN no tienen un diagnóstico etiológico final
-El 32% cursan sobre válvula protésica y un 53% sobre V. aórtica.
La etiología no difiere respecto a las EI con hemocultivo positivo, pero si se observa un aumento del porcentaje de bacterias de difícil crecimiento.
Según la el estudio de los resultados de la cohorte de GAMES cabe destacar que la PCR es la técnica diagnóstica más rentable (92,5% de diagnósticos).
Por tanto, siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología y las propuestas de varios estudios en cuanto al algoritmo diagnóstico de las EI con HCN, se recomienda, en primer lugar, cursar serologías específicas para EI (Brucella, Bartonella, Chlamydophila, Mycoplasma, Legionella y Coxiella). En segundo lugar, podemos realizar PCR específicas (disponibles en pocos laboratorios) o de amplio rango (16S).
Volviendo al caso clínico, nuestro paciente presentó aumentos de los títulos tanto de fase II (aguda) como de fase I (crónica) en tres serologías espaciadas en el tiempo (abril 2019, octubre 2019 y enero 2020).
Esta falta de respuesta al tratamiento dirigido se considera indicación de reintervención quirúrgica sobre el material protésico y extensión.
04 de diciembre de 2020: Se realiza Qx programada con CEC: Reintervención de aorta: Reemplazo de tubo de Dacron + corrección de pseudoaneurisma.
– Se envía biopsia a microbiología para cultivo bacteriológico.
– Cultivo bacteriológico negativo, por lo que se realiza RT-PCR (16S) confirmándose la presencia de Coxiella Burnetii.
Bacilo gramnegativo de pequeño tamaño (0,3-1,0 μm) intracelular obligada.
Altamente infeccioso (1 solo microorganismo puede causar enfermedad en persona susceptible)
Vive en las vacuolas ácidas (pH 4,8) de macrófagos y monocitos, inhibiendo la actividad fagolisosómica y los mecanismos de apoptosis celular, y es capaz de formar fuera de la célula unas pseudoesporas metabólicamente inactivas, lo que explica su extrema resistencia a variaciones ambientales y condiciones físico-químicas (Muy resistente al calor y la desecación).
Se puede difundir al ambiente y ser inhalado después de largos periodos de tiempo. Todo lo anterior hace que pueda ser cultivado y utilizado como amenaza en actividades terroristas. En este caso, lo esperado sería la aparición de brotes de neumonía atípica.
En 1935 se describió una enfermedad que afectó a nueve trabajadores de un matadero de Queensland. Este cuadro clínico recibió la denominación de fiebre Q y se caracterizaba por un síndrome febril con una duración entre 7 y 24 días acompañado de cefalea, astenia, anorexia y dolor en las extremidades inferiores con hemocultivos y pruebas serológicas frente a influenza, tifus, leptospiras, fiebre recurrente, fiebre tifoidea y paratifoidea negativos. La denominación de esta enfermedad como “fiebre Q hace referencia al “misterioso” origen de la enfermedad (en inglés “query” significa duda o interrogación) y no a su descripción en Queensland. La identificación del agente causal tuvo lugar, de forma casi simultánea, en dos partes del Mundo. Teniendo en cuenta que algunas de las características de los microorganismos no correspondían exactamente a las de las especies del género Rickettsia, se denominó al agente causal Coxiella burnetii, en honor a dos de los autores responsables
Formas de transmisión:
– Inhalación de pseudoesporas, afectación de células alveolares y diseminación sanguínea.
– Ingestión de productos lácteos crudos contaminados, exposición profesional, manipulación de animales contaminados, transfusión de sangre infectada o vía transplacentaria.
El reservorio suele ser ganado y animales domésticos. En estos animales la infección se presenta casi siempre de manera asintomática, excepto por el ligero aumento de abortos.
Epidemiología:
Patrón epidemiológico similar a otras infecciones intracelulares (p. ej. tuberculosis): El contacto con el microorganismo no siempre deriva a infección y no todos los casos de infección se manifiestan clínicamente (enfermedad).
Puede manifestarse de forma aguda o crónica, dependiendo principalmente de las características del hospedador.
Afecta predominantemente a adultos varones en edad media de la vida. Se han descrito las modificaciones hormonales (papel protector del 17-ß-estradiol en mujeres)
Existe una distribución interanual y estacional variable, (primavera y verano) y de predominio rural.
Infección aguda:
Periodo de incubación: 10 – 21 días. Gran variabilidad clínica (asintomática 50-60%) y curso benigno. Suele resolverse en menos de dos semanas tras tratamiento óptimo. Con una mortalidad el 1-2%.
Las formas más frecuentes de presentaciónson las siguientes:
-Sd febril o pseudogripal
-Neumonía atípica (climas fríos, bioterrorismo… destacar que en Mallorca es la forma de presentación más frecuente).
-Hepatitis aguda: hepatomegalia y granulomas (climas templados)
Otras formas de presentación:
-Cardíaca: pericarditis, miocarditis, endocarditis.
-Neurológica: meningoencefalitis, Sd Guillain-Barré, Sd Miller-Fisher.
– Menos frecuentes: anemia hemolíticatiroiditis, pancreatitis, colecistitis acalculosa, neuritis óptica, mononeuritis, oligoartritis, eritema nodoso, GMN, orquitis, epididimitis, paniculitis.
Su tratamiento consiste en administrar doxiciclina durante 15-21 días. En caso de afectación neurológica debemos asociar una quinolona. Si la afectación es hepática se recomienda asociar prednisona, por la gran respuesta inmune mediada por ANN.
Infección crónica:
1-5% de los casos de fiebre Q aguda cronifican: Infección de >6 meses de evolución. La enfermedad puede aparecer hasta 20 años después de la infección.
Principales factores de riesgo para el desarrollo de Fiebre Q crónica: Cirugía valvular, prótesis valvulares, aneurisma, insuficiencia renal y edad avanzada (>60 años)
Forma más frecuente de presentación ENDOCARDITIS (60-70%): Pacientes con valvulopatía previa (AÓRTICA), trasplantados o inmnodeprimidos.
Otras formas de presentación: infecciones vasculares, osteomielitis, hepatitis granulomatosa crónica, infección pulmonar crónica, amiliodosis, crioglobulinemia.
Clínica: Periodos prolongados de astenia y febrícula + síntomas de insuficiencia cardíaca, erupción purpúrica, hepatomegalia, esplenomegalia.
Diagnóstico difícil: Vegetaciones presentes sólo en 1/3 de casos, generalmente de pequeño tamaño con morfología nodular. Hemocultivos negativos. Retraso diagnóstico: 12-24 meses.
Secuelas a largo plazo: Sd de fatiga post-fiebre Q, abortos espontáneos y prematuridad.
Mortalidad elevada (>65% en pacientes sin tto adecuado) (DD forma aguda).
Diagnóstico microbiológico de fiebre Q:
Directo:
-PCR específicas (IS 11 11: gen de la transposasa) y PCR de amplio rango (16S)
-Cultivo (baja sensibilidad)
Indirecto: serología
-Reacción de fijación del complemento (FC) (actualmente en desuso por su gran número de falsos negativos).
-Inmunofluorescencia indirecta (IFI): se considera la prueba de elección.
Mediante IFI podemos diagnosticar tanto las formas agudas (ag de fase II) como las crónicas (ag de fase I). No hay criterios diagnósticos consensuados, ya que la prepvalencia de esta patología varía mucho entre las distintas áreas geográficas, pero en general, consideraremos su diagnóstico cuando:
-Formas agudas: antígeno en fase II
-Títulos de anticuerpos de clase IgG ≥ 1/128
-Seroconversión
-Títulos de anticuerpos de clase IgM ≥ 1/32
-Formas crónicas: antígeno en fase I
-detección de títulos de anticuerpos de clase IgG ≥ 1/800
-Persistencia de Ac anti-fase I a los 6 meses de cumplir el tratamiento
-Además deben considerarse positivos aquellos casos con serologías positivas mantenidas en el tiempo (tanto para ag de fase I como de fase II), como es el caso de nuestro paciente.
Tratamiento de la EI crónica por C. burnetii:
El tratamiento clásico de la infección crónica consistia en administrar doxiciclina junto con ciprofluoxacino o rifampicina durante un periodo largo (2-3 años), pero actualmente, y centrándonos en la endocarditis, la guía de la sociedad europea de cardiología recomienda la administración de doxiciclina junto con hicroxicloroquina, teniendo en cuenta la necesidad de controlar los niveles de esta última, así como las posibles reacciones de fotosensibilidad ante la exposicion solar.
Coxiella burnetti es un germen intracelular que sobrevive en los lisosomas intracelulares donde la doxiciclina, debido al pH ácido, se inactiva, por lo que alcalinizando el medio intracelular con la hidroxicloroquina se refuerza la acción del antimicrobiano.
La cirugía de sustitución valvular es necesaria en muchos casos de endocarditis.
Conclusiones:
1. Un 15% de las EI cursan con hemocultivos negativos.
El diagnostico de las EI con HCN es complicado, retrasa el tratamiento y en consecuencia aumenta la morbimortalidad del paciente.
Debemos tener muy presente la epidemiología y la prevalencia de microorganismos de difícil cultivo en las distintas área geográficas.
Apoyarse en pruebas diagnósticas diferentes como la serología y PCR, teniendo en cuenta la sensibilidad y especificidad de cada una de ellas.
Estos diagnósticos requieren de un trabajo multidisciplinar complejo.
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